Конференція на тему: "Використання антибіотиків в медицині".

Антибіотикорезистентність актуальна проблема сьогодення. Стійкість до антибіотиків та поява мультирезистентних бактеріальних штамів є проблемою глобального значення, яка спричиняє серйозні загрози людству. 12-18 листопада відбувся Всесвітній тиждень правильного використання антибіотиків

     Антибіотики - хіміотерапевтичні речовини, що продукуються мікроорганізмами, тваринними клітинами, рослинами, а також їх похідні і синтетичні продукти, які володіють виборчою здатністю затримувати ріст мікроорганізмів, а також пригнічувати розвиток злоякісних новоутворень.

•                   Описано більше п'яти тисяч антибіотиків. По хімічній природі антибіотики належать до різних груп з'єднань. Антибіотики - речовини, які можуть бути отримані з мікроорганізмів, рослин, тваринних тканин або синтетичним шляхом, що мають виражену біологічну активність відносно мікроорганізмів  Більшість відомих в теперішній час антибіотиків утворюються саме клітинами мікроорганізмів

Продуценти антибіотиків

• У якості продуцентів антибіотиків використовують  мікроорганізми, плісенні гриби, актиноміцети, рослини, тканини тварин.

Історія відкриття антибіотиків

• Багато вчених і практикуючих лікарів робили спроби створення препарати з антибактеріальною діэю при лікуванні різних інфекційних захворювань і в той же час без шкоди на організм людини, так наприклад німецький лікар і натураліст Парацельс (1493-1541) робив спроби лікування сифілісу з використанням миш'яку, проте його досліди не були успішними і подальше застосування даної речовини було призупинено.

У 1871-1872 рр. з'явилися роботи російських дослідників В. А. Манассеина (1841-1901) і А. Г. Полотебнова (1838-1908), в яких повідомлялося про практичне використання зеленої цвілі для загоєння шкірних виразок у людини.

Перші відомості про антагонізм бактерій були оприлюднені основоположником мікробіології Луї Пастером в 1877 р Л. Пастер і С. Джеберт повідомили про придушення розвитку збудника сибірської виразки деякими сапрофітними бактеріями. Ними була висловлена думка про можливість практичного використання цього явища.

У 1889 р.  французький мікробіолог Вьюмен, зібравши всі випадки взаємовпливу мікробів, рослин і мікробів, сформулював важливе положення: «Коли одне живе тіло надає на відстані руйнівну дію на інше за рахунок виділених їм хімічних речовин, то можна сказати, що відбувається антібіоз (грец . anti - проти і bios - життя) ». Звідси згодом і пішла назва «антибіотики».

Російський учений І. І. Мечников (1845-1916) в 1894 році науково обгрунтував практичне використання антагонізму між ентеробактеріями, що викликають кишкові розлади, і молочнокислими мікроорганізмами, зокрема болгарською паличкою ( «мечніковских кисляк»), для лікування кишкових захворювань людини.

• Перший природний антибіотик був відкритий в 1929 р. англійським бактеріологом   А. Флемінгом.

Початкові дослідження Флемінга дали ряд важливих відомостей про пеніцилін. Він писав, що це «ефективна антибактеріальна субстанція надає виражену дію на піогенні коки і палички дифтерійної групи. 

     Флемінг помітив, що на чашці, забрудненій пліснявою Penicillium, ріст стафілокока відсутній. Виділення колонії плісняві в чисту культуру і повторення досвіду підтвердило колишні результати. Виявилось, що пліснява пригнічувала ріст не лише стафілокока, але і усіх грампозитивних мікробів.

При вивченні пліснявого гриба Penicillum notatum, що перешкоджає росту бактеріальної культури, А. Флемінг виявив речовину, що затримує ріст бактерій, і назвав його пеніциліном. Але не зміг виділити пеніціллін у кристалічному вигляді Також Флемінгу належить відкриття лизоциму.

Потужним стимулом для дослідження антибіотичних речовин стало отримання мікробіологом Рене Дюбо тиротрицину (1939) із спорової палички Bacillus brevis. Тиротрицин в нікчемних концентраціях вбивав патогенних бактерій як в пробірці, так і в організмі зараженої тварини. Це відкриття відіграло важливу роль у винаході стрептоміцину.    

1940 рік - Ернст Чейн виділив пеніціллін у кристалічному вигляді. В  працях приймав активну участь Хоуард Флори

1942 год -Зельман Ваксман вперше ввів термін "антибіотик".  Зельман Абрахам Ваксман що запропонував цей термін, мав на увазі згубну дію

     Відкриття антибіотиків, без перебільшення, можна назвати одним з найбільших досягнень медицини минулого століття. Першовідкривачем антибіотиків було названо англійського ученого Флемінга.

Класифiкацiя антибiотикiв 

За характером впливу на бактеріальну клітину антибіотики можна розділити на три групи:

• бактеріостатичні
• бактерицидні
• бактеріолітичні

За механізмом біологічної дії антибіотики поділяються:

1. Антибіотики, інгібуючі синтез бактеріальної стінки

2. Антибіотики, що порушують функціонування цитоплазматичної мембрани

3. Антибіотики, що руйнують рибосомальні субчастки і стримуючі синтез білка

4. Антибіотики, що вибірково пригнічують синтез нуклеїнових кислот:

- інгібітори синтезу РНК

- інгібітори синтезу ДНК

Залежно від хімічної природи антибіотики ділять на:

лактамні (пеніциліни, цефалоспорини);

тетрацікліни (тетрациклін, морфоциклін, метациклін);

макроліди (еритроміцин);

аміноглікозиди (гентаміцин);

глікопептиди (ванкоміцин);

амфеніколи (левоміцетин);

лінкосаміди (лінкоміцин);

полієнові (протигрибкові -ністатін);

протипухлинні (блеоміцин) і ін.

Класифікація антибіотиків за штамами-продуцентами:

Залежно від продукуючих організмів антибіотики можуть бути розділені на наступні групи:

1. Утворені еубактеріямі:

• бактеріями роду Bacillus: граміцидини, поліміксини і ін .;

• бактеріями роду Pseudomonas: мупіроцин, піоціанін, антифунгін і ін .; • бактеріями інших родів (Micrococcus, Streptococcus, Escherichia, Proteus): низін, коліформін і ін.

2. Утворені бактеріями роду Streptomyces: стрептоміцин, тетрациклін, новобіоцин і ін.

3. Утворені грибами: пеніцилін, гризеофульвін та ін.

4. Утворені грибами класів базідіо- і аскомицетів: термофіллін, лензітін, хетомін і ін.

5. Утворені лишайниками, водоростями, нижчими рослинами:

• уснінова кислота та ін.

6. Утворені вищими рослинами: алліцин, рафанін і ін.

7. Які Утворюються в організмах тварин: лізоцим, інтерферон, круцина і ін.

Продуценти антибіотиків

Як продуцентів антибіотиків використовуються мікроорганізми, плісняві гриби, актиноміцети, вищі рослини і тканини тварин.

     Мікроорганізми одного виду можуть синтезувати антибіотики різної природи і, навпаки, один і той же антибіотик можуть продукувати мікроорганізми різних таксономічних груп.

     З еубактерій найбільш часто продуцентами є представники родів Bacillus і Pseudomonas, причому більшість антибіотиків бактеріального походження - поліпептиди.

Мікроорганізми - продуценти антибіотиків.

Актиноміцети - це багатоклітинні бактерії. Актиноміцети не мають ядра, тобто актиноміцети - прокаріоти, не мають мітохондрій, мають складний цикл розвитку.

Актиноміцети продукують такі групи антибіотиків: (не менше 50% з усіх відомих),

- канаміцин

- неоміцин

- оксітетрациклін

- лінкоміцин

Природний левоміцетин (хлорамфенікол) продукується

Рифаміцин -  на основі рифаміцина отриманий рифампіцин.

Міцеліальні гриби, які продукують беталактамні антибіотики.

Пеніциліни - цефалоспорини  є відомими представниками бета-лактамних антибіотиків, які продукуються міцеліальними грибами. У структурі антибіотика є бета-лактамне кільце, що володіє здатністю інгібування синтезу пептідоглікану клітинної стінки. Антибіотики використовуються в лікуванні інфекцій, викликаних грам (-) бактеріями.

Фторхінолони - синтетичні антибіотики. Мають широкий  спектр антимікробної дії. Деякi фторхінолони володіють не тiльки  антибактеріальною, і але і протипухлинною, анти-ВІЛ-активністю.       

Антибіотики тваринного походження. Екмолін, виділений з осетрових риб,

еритрин - з еритроцитів, лізоцим і інтерферон

    Антибіотики, які продукують вищими рослинами - фітонциди. Це аліцин з часнику, іманин із звіробою, Сальван з шавлії, рафанін з редису - фазеоліна з квасолі - та інші.

1. Хімічний синтез. За допомогою цього методу одержують основні синтетичні антибіотики.

2. Біосинтез (пряма ферментація мікроорганізму - продуцента). Для отримання антибіотиків цим способом використовують штами мікроорганізмів, що утворюють найбільшу кількість антибіотика.

3. Мутаційний біосинтез - Біосинтез антибіотиків із застосуванням блокованих мутантів, у яких відсутній або блоковано певна ланка в ланцюзі реакцій, що ведуть до синтезу антибіотиків.

РДНК-біотехнології в створенні антибіотиків

РДНК-біотехнології - створення високоактивних штамів продуцентів антибіотиків.

За допомогою РДНК можна створювати нові антибіотики з унікальною структурою, які надають потужний вплив на певні мікроорганізми, що володіють мінімальними побічними ефектами.

Схема промислового біотехнологічного виробництва антибіотиків

1. отримання відповідного штаму - продуцента антибіотика, придатного для промислового виробництва;

2. підготовка живильного середовища: в технології отримання антибіотиків застосовують тверді поживні середовища - щільні або сипучі субстрати (пшоно, ячмінь, пшеничні висівки і т.п.) і рідкі поживні середовища.

3. Культивування культур на живильних середовищах

4.Видiлення антибіотиків. Якщо антибіотик знаходиться в клітинах, на першому етапі обробки біомасу виділяють з культуральної рідини після руйнування клітин антибіотик екстрагують і переводять в розчинну фазу.

5. Очищення антибіотиків. включає стадії: осадження, сорбцію, сушку. Потім препарат фасують у стерильні флакони з дотриманням умов, що гарантують стерильність.

6. Отримання готового продукту: Готовий продукт піддається біологічному і фармакологічному контролю.

АНТИБІОТИКОРЕЗИСТЕНТНІСТЬ МІКРООРГАНІЗМІВ

Стійкість до антибіотиків та поява мультирезистентних бактеріальних штамів є проблемою глобального значення, яка спричиняє серйозні загрози людству.

Інфекційні захворювання переможені - вважали 50 років тому 

1955-1960 роки ХХ століття вчені світу вважали: “Час закрити книгу інфекційних захворювань”.

1975 р. інфекційні захворювання не були в десятці причин смерті. Наростаюча резистентність до антибіотиків ігнорувалась.

1995 р. інфекційні хвороби 3-ті за частотою причин смертності.

    Інфекційні захворювання не переможені!

Негативні аспекти антибіотикотерапії

1. Алергічні реакції

2. Токсичні реакції (подразнююча дія на тканини, флебіти, ураження слухового нерва, гепатити).

3. Імунобіологічні реакції (кандидоз, дисбактеріоз).

4. Тератогенна дія, ембріотоксичність.

5. Розвиток стійких штамів мікроорганізмів – найбільш важливий негативний аспект антибіотикотерапії.

Резолюція ВООЗ

Основною причиною зменшення ефективності протимікробних препаратів (сульфаніламіди, протималярійні, протисифілітичні, протигрибкові, протилямбліозні, протитрихоматозні, антибіотики та інші) – резистентність мікроорганізмів.

Боротьба з резистентністю мікробів до протимікробних препаратів – головне завдання 2011 року.

Причини антибіотикорезистентності

Механізми розвитку антибіотикорезистентності:

1. Мікроорганізм швидко змінює обмін речовин при яких антибіотик не має “своєї” мішені (наприклад, рибосома).
2. Змінюється генетична структура ДНК, РНК мікроорганізму, з якими антибіотик не може взаємодіяти.
3. Розвиваються морфологічно нові мікроорганізми зі своєрідним обміном речовин: синтезують нові ферменти, які руйнують антибіотики.

Резистентність мікроорганізмів

Стійкість основних збудників інфекційних захворювань (коки, палички, спірохети та інші) складає від 20 до 100 %.

Мікроорганізми новонароджених

96 % виділених штамів мікроорганізмів новонароджених (Enterobacter та Proteus) проявляють одночасну стійкість до 7-16 антибіотиків.

10 найбільш небезпечних бактерій резистентних до антибіотиків

Резистентність мікроорганізмів

Природна.

Набута

На даний час відомі наступні механізми набутої резистентності :

 модифікація мішені дії,

‒ інактивація антибіотика,

‒ активне виведення антибіотика з мікробної клітини (ефлюкс),

‒ порушення проникності зовнішніх структур мікробної клітини,

‒ формування метаболічного шунта.

Світова статистика

майже у 50 % випадків призначення антибіотиків є безпідставним: вони не потрібні даному пацієнтові, або ж використовуються в результаті невірно поставленого діагнозу, або ж всупереч існуючим рекомендаціям.

Шляхи подолання негативних аспектів антибіотикотерапії – резистентності мікроорганізмів

• Розробка раціональної антибіотикотерапії.
• Профілактика побічних реакцій.
• Розробка комбінованих форм АБ.
• Синтез нових антибіотиків.
• Синтез принципово нових сполук з протимікробною дією.
• Препарати нанометалів (срібло, мідь).
• Створення нанокомпозитів металів з протимікробною дією.
• Одночасне застосування з антибіотиками бактеоріофагів та пробіотиків підвищує протимікробну активність антибіотиків, зменшуючи розвиток стійких штамів.

Вирішення проблеми антибіотикорезистентності має розвиватися по таким напрямкам:

• Поглиблене вивчення фізіологічних і біохімічних властивостей мікроорганізмів з метою знайти їх „Ахілесову п’яту” та розробку препаратів, які впливають на ці механізми функціонування збудників інфекційних захворювань.
• Синтез протимікробних препаратів нових хімічних груп, які суттєво відрізняються від відомих антибіотиків.
• Розробка нанопрепаратів срібла, міді, вісмуту та інших металів.

     Згідно дослідженням вітчизняних і зарубіжних вчених препарати нанометалів проявляють виражену протимікробну дію, в тому числі ефективні і до штамів, резистентних до антибіотиків.