КУРСОВА РОБОТА

На тему: Хімія конденсованих систем гетероциклів

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Харків – 2020

ЗМІСТ

 

ВСТУП …………………………………………………………………………		3
1.	МЕТОДИ ОДЕРЖАННЯ КОНДЕНСОВАНИХ П’ЯТИЧЛЕННІИХ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК З ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ........	4
	1.1 Методи одержання індолів ………….……………………………...	4
	1.2 Методи одержання ізозіндолів …………………………………….	7
	1.3 Методи одержання бензофурану та бензотіофену ……………….	9
2.	ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ КОНДЕНСОВАНИХ П’ЯТИЧЛЕННИХ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК З ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ……	11
	2.1 Хімічні властивості індолу ………………………………..…………	11
	2.2 Хімічні властивості ізоіндолу ………….…………………..……....	15
	2.3 Хімічні властивості бензофурану та бензотіофену ….……………	16
3.	ПРАКТИЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ ПОХІДНИХ КОНДЕНСОВАНИХ ПЯТИЧЛЕННИХ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК…………………..	19
ВИСНОВКИ …………………………………………………………………..		22
ПЕРЕЛІК ПОСИЛАНЬ ………………………………………………………		23

ВСТУП

 

Для органічної хімії, завдяки специфічним властивостям Карбону, характерна велика різноманітність структур, в тому числі і циклічних. Поява в складі сполук хоча б одного гетероатому значно розширює асортимент можливих структур та змінює їх фізичні та хімічні властивості.

Гетероатоми можуть входити як до складу функціональних груп, так і до складу циклічних систем. Вплив гетероатомів функціональних груп на фізичні та хімічні властивості сполук розглядається при вивченні окремих класів органічних сполук (спирти, аміни, нітросполуки). Особливості впливу гетероатома на властивості циклічних сполук вивчає хімія гетероциклічних сполук. Число синтетичних гетероциклічних сполук значно перевищує число відомих аліфатичних та карбоциклічних сполук.

Тому метою даної роботи визначено розглянути будову та методи одержання конденсованих систем гетероциклів, дослідити хімічні властивості даних сполук та охарактеризувати їх реакційну здатність. Також розглянути практичне застосування найважливіших похідних конденсованих гетероциклічних сполук.

 

 

 

 

 

 

 

 

1. МЕТОДИ ОДЕРЖАННЯ КОНДЕНСОВАНИХ П’ЯТИЧЛЕННІИХ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК З ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ

 

Конденсовані п’ятичленні гетероцикли з одним гетероатомом можна розглядати як похідні п’ятичленних гетероциклів, у яких угрупування (- СН=СН-) заміщено на бензенове кільце. Серед всіх відомих конденсованих п’ятичленних гетероциклів в курсовій роботі будуть розглянуті індол, ізоіндол, бензофуран та бензотіофен.

 

 

 

 

 

 

Рис. 1.1 ­– Конденсовані п’ятичленні гетероцикли

 

1.1 Методи одержання індолів

 

Найбільш зручним і поширеним методом побудови індольного біциклу служить анелювання пірольного кільця до бензенового. Це визначається доступністю, стабільністю і можливістю отримання різноманітних функціональних похідних бензенового ряду (в основному похідних аніліну і їх синтетичних попередників). [1]

До таких методів відноситься перш за все синтез Фішера – циклізація арилгідразонів під дією кислих агентів – один з найвідоміших методів отримання широкого кола похідних індолу. Цьому синтезу вже більше 100 років, проте він не втратив свого препаративного значення і в наші дні. В даний час прийнятий наступний механізм цієї реакції:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Каталізаторами реакції Фішера служать численні кислотні агенти різної природи. Так, відоме застосування протонних кислот (неорганічних і п-толуолсульфокислоти в толуені), кислот Льюїса (ZnCl₂, PCl₃) ПФК, іонообмінних смол (Amberlist-15), спиртових розчинів HCl, SOCl₂ і т.п. Як карбонільні компоненти можуть виступати альдегіди, кетони, кетокислоти, кетоефіри, дикетони. За наявності в початковому кетоні двох метиленових груп зазвичай утворюється суміш ізомерних індолів.

 

 

 

 

 

При використанні метилкетонів зазвичай утворюються 2- метиліндоли, тобто циклізація йде по більш заміщеній алкільній групі в повній відповідності з напрямом енолізації метилалкілкетонів в кислих середовищах. [1]

 

 

 

 

Метод Маделунга базується на циклізації N-форміл-о-толуїдину в присутності сильних основ, наприклад, аміду натрію. Реакція відноситься до конденсації кротонового типу. Введення інших ацильних угрупувань призводить до 2-заміщених індолів.

 

 

 

 

 

Сучасний варіант передбачає використання в якості основи бутиллітію за кімнатної температури.

Метод Бішлера базується на взаємодії ариламінів з α-галоген- та αоксикарбонільними сполуками в умовах кислотного каталізу.

 

 

 

 

 

Синтез Неніцеску служить для отримання виключно 5- гідроксиіндолів. Реакція заснована на взаємодії вінілогів первинних або вторинних амінів з бензохіноном.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

За методом Рейсерта індоли отримують із онітрофенілпіровиноградних кислот відновленням цинком в оцтовій кислоті або сульфатом заліза (ІІ) в розчині амоніаку. Утворені заміщені індоліл-2-карбонові кислоти легко декарбоксилюються при нагріванні.

 

 

 

 

 

Добудова бензольного кільця до пірольного зустрічається значно рідше, ніж навпаки. Одним із таких методів є циклоприєднання нітрилоксиду до алілпіролу, що призводить до утворення ізоксазолу. Гідрогеноліз останньго призводить до β-гідроксикетону, який циклізується в індол. [1]

 

 

 

 

 

1.2 Методи одержання ізоіндолів

 

Дія сильних основ на N,N-дизаміщенні о-галогенобензиламіни на першій стадії призводить до утворення дегідробензенової структури, циклізація якої призводить до формування ізоіндольної структури.

 

 

 

 

Конденсація 1,4-дикарбонільних структур з 2,5-дизаміщеними піролами призводить також до утворення заміщеного ізоіндолу

 

 

 

 

 

 

 

Останній можна також отримати при використанні подвійної кількості 1,4-дикетону в синтезі Пааля-Кнора.

 

 

 

 

 

 

 

1-Арилізоіндоли можна отримати циклізацією 2-бензоїлбензиламіну. Останній у вільному вигляді не існує, а утворюється при знятті фталоїльного захисту з аміногрупи. Вихідний N-(2-бензоїлбензил)- фталімід отримують амідометилюванням бензофенону.

 

 

 

 

 

 

 

 

При нагріванні о-хлорометилбензонітрилу з амінами утворюються 1- іміноізоіндоли, які перебувають в рівновазі з аміноформою. [1]

 

 

 

 

 

 

Відновлення динітрилу фталевої кислоти приводить до утворення 1- аміноізоіндолу. Аналогічний продукт утворюється при відновленні оціанобензилазиду.

 

 

 

 

 

 

1.3 Методи одержання бензофурану та бензотіофену

 

Бензофуран та його похідні отримують із ароматичних кислот або галогеноалкілпохідних фенолів, які самоциклізуються або циклізуються при нагріванні чи в присутності основ. [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Бензофуран можна одержати при циклізації етерів фенолів в присутності ZnCl₂ та P₂O₅.

 

 

 

 

Таким же самим методом отримують 3-заміщені бензотіофени із тіофенолів.

При алкілуванні саліцилового альдегіду α-галогенкетонами отримують 2-ацилзаміщені бензофурани. Аналогічно отримують 2- заміщені бензотіофени, виходячи з тіосаліцилового альдегіду.

 

 

 

 

 

 

При використанні ж нітрилу саліцилової кислоти можна отримати 3- амінобензофурани.

 

 

 

 

 

 

Бензотіофен або тіонафтен отримують з високим виходом при пропусканні суміші стиролу та сірководню над каталізатором. [1]

 

 

 

 

 

2. ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ КОНДЕНСОВАНИХ П’ЯТИЧЛЕННИХ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК З ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ

 

2.1 Хімічні властивості індолу

 

Індол - π-надлишкова 10π-електронна ароматична система, яка включає неподілену пару електронів атома Нітрогену. У зв'язку з цим індол є слабка NH-кислота (рКа=16.97), здатна утворювати солі з металами, наприклад:

 

 

 

 

 

Солі Li, К і Mg утворюються при взаємодії індолу з BuLi, t-BuOK і RMgX відповідно. Індоліл-аніон амбідентний і здатний реагувати з електрофілами по атому Нітрогену, або атому Карбону в положенні 3. Напрям процесу, також як і у разі піролу, в певній мірі визначається природою металу і умовами проведення реакції. Так, для іонних солей натрію і калію алкілування йде по атому Нітрогену, особливо у разі жорстких електрофілів. До такого ж результату приводить використання диполярних апротонних розчинників, ефективно сольватуючих катіон металу. [1]

Солі літію і магнію алкілуються по положенню 3, наприклад:

 

 

 

 

 

Аналогічно піролу, індол ацидофобний і дуже чутливий до окисників, тому вибір умов електрофільного заміщення вимагає тих же самих підходів, що і у разі піролу.

Істотною відмінністю від піролу є орієнтація електрофільного заміщення в положення 3, що обумовлено ефективнішою стабілізацією катіона, який утворюється при атаці по положенню 3 (при написанні мезомерних формул слід враховувати лише ті, в яких не відбувається порушення ароматичності анельованого бензенового кільця):

 

 

 

 

 

 

Катіон, що утворюється при атаці електрофілом по положенню 3, ефективно стабілізований за участю атома Нітрогену, тоді як для ізомерного катіона неможлива стабілізація без порушення ароматичності бензенового кільця. Так при нітруванні, сульфуванні та галогенуванні отримують 3- заміщений індол. [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Якщо β-положення зайнято, то реакції електрофільного заміщення відбуваються по α-положенню.

Подвійний зв’язок пірольного циклу індолу чутливий до атаки електронодефіцитними реагентами типу карбену.

 

 

 

 

 

 

Індол легко окиснюється киснем повітря з утворенням індоксилу, якому притаманна радикальна димеризація. Саме цими процесами обумовлена нестійкість індолів на повітрі. Подальше окиснення індоксилу призводить до утворення індиго - однієї з перших індивідуальних органічних сполук, одержаних людиною ще в глибокій старовині.

 

 

 

 

 

Синтетичним шляхом індиго було вперше добуто в 1896 році. На сучасному етапі найбільш розповсюджений метод синтезу індиго - це взаємодія аніліну з монохлорацетатом натрію з наступним окисленням індоксилу киснем повітря.

Молекула індиго має транс-будову та два внутрішньомолекулярні водневі зв’язки. У присутності відновників індиго переходить в лейкоснову - біле індиго, яке на відміну від синього добре розчиняється у воді. На повітрі відбувається зворотній процес – окиснення.

 

 

 

 

 

 

 

При сульфуванні індиго утворюється індиго 5,5’-дисульфокислота, динатрієва сіль якої відома під назвою індигокарміну. Він використовується як харчовий барвник і як індикатор в аналітичній хімії.

 

 

 

 

 

При окисненні індиго нітратною або хромовою кислотами утворюється ізатин. В реакції конденсації ізатин вступає по β-карбонільній групі.

 

 

 

 

 

3-Заміщені індоли при окисненні утворюють пероксиди:

 

 

 

 

 

Індол можна вибірково відновлювати як по 5-членному, так і по 6- членному циклу. Найбільший синтетичний інтерес представляє відновлення пірольного кільця, яке можна здійснити гідридами металів в кислому середовищі, що полегшує приєднання іону гідриду, або каталітично. [1]

У сучасному варіанті гідридного відновлення використовується комплексний відновник Me₃N-BH₃.

 

 

 

 

 

Відновлення індолу ніколом Ренея призводить до утворення 2- етиланіліну, а гідрування на платині - до октагідроіндолу.

 

 

 

 

 

 

2.2 Хімічні властивості ізоіндолу

 

Реакції електрофільного заміщення для ізоіндолу ідуть в 1 та 3 положення системи. Реакційна здатність цих положень значно вища, ніж у моноциклічного аналога – піролу. Так, ацилювання протікає без каталізатора. Легко ідуть реакції із слабкими електрофілами, таким як реактив Вільсмайера та солі діазонію.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.3 Хімічні властивості бензофурану та бензотіофену

 

При нітруванні бензофурану заміщення йде в друге положення гетеросистеми. Поряд з цим відбуваються паралельно побічні реакції, які забруднюють продукт 5-нітробензофураном та 5-нітросаліциловою кислотою.

 

 

 

 

Зазвичай в бензофурані заміщення протікає по 2 та 3 положеннях. У випадку коли вони зайняті, заміщення іде в 5 положення бензольного кільця. Однак, при дії сильних електрофільних реагентів заміщення може протікати при зайнятому положенні 2 фуранового циклу.

 

 

 

 

 

При взаємодії бензофурану з хлором або бромом відбувається реакція приєднання по подвійному зв’язку. Продукт приєднання при нагріванні або при дії спиртового розчину лугу дає суміш 2- та 3- галогенобензоуранів.

 

 

 

 

Формілювання бензофуранів по Вільсмайеру іде в 2 положення гетеросистеми.

 

 

 

 

 

 

З малеїновим ангідридом, на відміну від незаміщеного фурану, бензофуран вже не взаємодіє. Бензотіофен – ароматична сполука, у якої заміщення як правило проходить в положення 3 системи.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Деякі реакції, які досить легко протікають для тіофену (хлорметилювання, алкілування, реакція Манніха), для бензотіофену не характерні. У випадку, коли положення 3 зайняте електроно-донорними замісниками, то заміщення іде в положення 2 системи.

 

 

 

 

 

 

Бензотіофен досить стійкий до дії окисників. Так, лише при дії на 5- метилбензотіофен оксиду хрому (VI) CrO3 утворюються похідні хінону, а окиснення пероксидом водню іде по атому сульфуру.

 

 

 

 

Одним із важливих похідних бензотіофену є тіоіндоксил.

 

 

 

 

 

Тіоіндоксил відноситься до індигоїдних барвників, які більш стійкі по відношенню к дії сильних лугів та окиснювачів. Застосовуються в поліграфії, як пігменти, а також у фарбувальному виробництві. [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. ПРАКТИЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ ПОХІДНИХ КОНДЕНСОВАНИХ ПЯТИЧЛЕННИХ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК

 

Індол входить до складу незамінної амінокислоти – триптофану, продуктом метаболізму якого є 3-метиліндол (скатол), що має запах фекалій. У невеликих кількостях скатол додавали в композицію відомих парфумів „Красная Москва” як стабілізатор запаху. [1]

 

 

 

 

 

 

 

Біогенний амін (що виробляється самим організмом) – триптамін – один з найважливіших метаболітов триптофану – відповідає за психічне здоров'я людини. В організмі тварин серотонін виконує дуже важливу роль нейротрансмітера в центральній нервовій, а також серцево-судинній і шлунково-кишковій системах. Порушення його метаболізму призводять до розладу психіки та розвитку шизофренії.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

β-Індолілоцтова кислота – ефективний стимулятор росту рослин, диетиламід лізергінової кислоти (ЛСД) – відомий галлюциноген. [3]

 Індометацин виявляє сильну протизапальну дію і широко застосовується для лікування артритів. Тіосемикарбазон 1-метилізатину проявляє противірусну активність. Атіпразін являється гіпотензивним агентом.

 

 

 

 

 

 

 

 

Бензофуран є вихідною речовиною для виробництва кумариноінденових смол. [1]

8-Метоксипсорален, який зустрічається у плодах інжиру, містить у своєму складі бензофурановий фрагмент. Із середини 1980-х років використовується для лікування одного із різновидів раку крові – Тклітинної лімфоми. Спізофурон використовується для лікування виразки шлунку, а тіфурак натрію є неопіоїдним анальгетиком.

 

 

 

 

 

 

 

З похідних бензотіофену слід виділити клас тіоіндигоїдних барвників. В основі їх лежить аналог індиго – тіоіндиго.

 

 

 

 

 

 

 

Тіоіндиго – кубовий барвник червоного кольору. Клас тіоіндігових барвників включає барвники різних кольорів та відтінків. [2]

Застосовують в фарбувальній промисловості для печаті по тканині. Також використовують для покривного пофарбування шкіри та в якості дисперсного барвника для термопластику.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ВИСНОВКИ

Серед всіх відомих конденсованих п’ятичленних гетероциклів в курсовій роботі були розглянуті індол, ізоіндол, бензофуран та бензотіофен. Визначено, що число синтетичних гетероциклічних сполук значно перевищує число відомих аліфатичних та карбоциклічних сполук.

Розглянуто методи одержання вказаних гетероциклічних сполук. Відзначено, що один з найвідоміших методів отримання широкого кола похідних індолу є синтез Фішера, якому вже більше 100 років, проте він не втратив свого препаративного значення і в наші дні. Вказано також, що бензофуран та його похідні отримують із ароматичних кислот або галогеноалкілпохідних фенолів, які самоциклізуються або циклізуються при нагріванні чи в присутності основ.

Також було досліджено хімічні властивості конденсованих гетероциклів. Вказано, що індол легко окиснюється киснем повітря з утворенням індоксилу, якому притаманна радикальна димеризація. Саме цими процесами обумовлена нестійкість індолів на повітрі.

 В роботі також було розглянуто найважливіші похідні конденсованих гетероциклів, які мають практичне значення. Індометацин виявляє сильну протизапальну дію і широко застосовується для лікування артритів. Тіосемикарбазон 1-метилізатину проявляє противірусну активність. Атіпразін являється гіпотензивним агентом.

ПЕРЕЛІК ПОСИЛАНЬ

 

 Основи хімії гетероциклічних сполук: навч. посіб. – Чернігів: Чернігівський національний педагогічний університет імені Т.Г. Шевченка, 2010. – 224 с.

Органічна хімія: Навчальний посібник. / О. І. Новіков, С. Ю. Петрухін. – Х.: ФВП НТУ ―ХПІ‖, 2017. – 320 с.

Основы органической химии / М. А. Юровская, А. В. Куркин – М: 2010. – 236 с. : ил. –