Вступив до Революційної української партії (РУП), яка з 1905 року стала називатися Українською соціал-демократичною робітничою партією (УСДРП). За її дорученням проводив агітаційно-пропагандистську роботу серед робітників Києва та селян Полтавської губернії, за що 1903 року був заарештований, виключений із університету й ув'язнений до одиночної камери Лук'янівської в'язниці в Києві, звідки йому згодом вдалося втекти.
Незабаром новий арешт, дисциплінарний батальйон. Але він знову втік і нелегально відбув у еміграцію. Ризикуючи життям, не раз переходив кордон, беручи участь у переправленні революційної літератури в Росію. Після чергового арешту й ув'язнення зі загрозою довічної каторги, Винниченку, за допомогою товаришів, вдалося вирватися з рук царської охранки. Не ризикуючи далі, він емігрував. За кордоном разом із Михайлом Грушевським видає часопис «Промінь». Та на початку Першої світової війни Винниченко повернувся до Росії й жив до 1917 року під чужим прізвищем переважно в Москві, займаючись літературною діяльністю.
Винниченко автор майже всіх декларацій і законодавчих актів УНР. Саме він 10 червня 1917 року на 2-му Всеукраїнському військовому з'їзді проголосив I Універсал Центральної Ради та 26 червня 1917 року на пленумі Центральної Ради — Декларацію Генерального секретаріату, якою було проголошено курс Української Центральної Ради на «здійснення суцільної автономії» України.
Наприкінці жовтня делегація УЦР відбула до Петрограду, де стала свідками повалення Тимчасового уряду та захоплення влади більшовиками. Під тиском зовнішніх і внутрішніх факторів Центральна рада 9 (22) січня 1918 року ухвалила IV універсал, за яким « однині Українська Народна Республіка стає самостійною ні від кого не залежною, вільною, суверенною державою українського народу».
Під натиском більшовицьких військ 26 січня ( 8 лютого) 1918 року уряд УНР на чолі із новим прем’єром змушений був покинути Київ та евакуюватися до Житомира. Винниченко разом із дружиною, Розалією Лівшиц, поїхав на південь, до Бердянська. Під час гетьманату жив на хуторі Княжа Гора на Канівщині, де займався літературною творчістю, написав п'єсу «Між двох сил». Тут був заарештований гетьманською вартою через надуману підозру підготовки до державної змови. Але завдяки його авторитету він був швидко звільнений з-під варти, після чого знову перейшов до активної політичної діяльності
У серпні 1918 року Винниченко очолив опозиційний до гетьманського режиму Павла Скоропадського Український національний союз, рішуче наполягав на відновленні УНР, створенні її найвищого органу — Директорії, головою якої став 13–14 листопада 1918 року. Незабаром через суперечності з Симоном Петлюрою Винниченко пішов у відставку та виїхав за кордон. За два місяці до еміграції він записав у щоденнику: «Нехай український обиватель говорить і думає, що йому хочеться, я їду за кордон, обтрушую з себе всякий порох політики, обгороджуюсь книжками й поринаю в своє справжнє, єдине діло — літературу… Тут у соціалістичній совєтській Росії я ховаю свою 18-літню соціалістичну політичну діяльність. Я їду, як письменник, а як політик я всією душею хочу померти».
В еміграції політична кар'єра Винниченка тривала. У Відні він за короткий час написав тритомну мемуарно-публіцистичну працю «Відродження нації (Історія української революції: марець 1917 р. — грудень 1919 р.)» — твір певною мірою підсумковий, написаний по гарячих слідах подій. Це широкомасштабне полотно, яке є важливим джерелом для вивчення і розуміння складних політичних процесів на території України періоду збройної боротьби за владу.
Наприкінці 1919 року Винниченко спробував цю ідею втілити в життя. Він вийшов із УСДРП і організував у Відні Закордонну групу українських комуністів, створив її друкований орган — газету «Нова доба», в якій опублікував свій лист-маніфест «До класово несвідомої української інтелігенції», сповістивши про перехід на позиції комунізму.
На початку 1920 року він почав інтенсивно шукати шляхи до повернення на батьківщину. Радянське керівництво, особисто Володимир Ленін, з прихильністю поставилося до прохання Винниченка. Наприкінці травня 1920 року Винниченко разом із дружиною прибув до Москви, де дістав пропозицію зайняти пост заступника голови Раднаркому УСРР із портфелем наркома закордонних справ, з кооптацією в члени ЦК КП(б)У.
Політичну діяльність він продовжував у Чехословаччині, Парижі, Франції... Як пише у своїй книжці 100 видатних імен України Ігор Шаров, науковці стверджують, що він на перших порах підтримував тісні зв'язки з українською національною еміграцією, з групою російських літераторів — Бєлим, Еренбургом, Ремізовим, але відмовився від творчої співпраці з видавництвом «Скифьі». Перу Винниченка належить і проект програми антибільшовицького «Єдиного революційно-демократичного національно фронту». На жаль, об'єднати розбиті емігрантські групи не вдалося.
У 1934 році Винниченко із дружиною Розалією Яківною оселився на півдні Франції, у містечку Мужен, біля Канн, придбавши стару садибу з ділянкою землі. До цього кроку письменника спонукали майже повна відсутність гонорарів та масові арешти і терор проти українських діячів культури. Тут упродовж останніх 25 років свого життя він у власному невеликому будинку займався літературною творчістю («Лепрозорій», 1938, «Нова заповідь», 1949) і живописом. Понад 20 його полотен зберігаються в Інституті літератури ім. Т. Шевченка НАН України. Під час німецької окупації Франції за відмову співробітництва з нацистами Володимира Кириловича було кинуто до концтабору. По закінченні війни він закликав до загального роззброєння та мирного співіснування народів світу. Помер 6 березня 1951 року, похований у французькому Мужені.
Живлячись настроями бідняцько-батрацьких мас у епоху наростання революції (селянські рухи 1902) і революційними прагненнями відомої частини української інтелігенції, Винниченко вже з перших кроків своєї творчості почав розповідати нове й по-новому. Всі ці твори майже повністю позбавлені народницького підходу й забарвлення; без ідеалізації, художньо показані в боротьбі батраки, селяни й їх вороги. Автор гаряче, майже публіцистично виявляє своє ставлення до цієї боротьби, наповнюючи оповідання революційністю, художньо втілюючи класову солідарність.
Свій другий етап Винниченко починає драмами: «Дисгармонія», «Великий Молох», «Щаблі життя». За ними йдуть: «Memento», «Базар», «Брехня», «Чорна Пантера і Білий Медвідь», «Між двох сил». Попри те, що в деяких із них революційна дійсність знаходить відоме відображення (наприклад, «Дисгармонія»), вони все ж об'єктивно-занепадницькі, нереволюційні. Також нереволюційні, занепадницькі його романи («Рівновага», «Чесність з собою», «Записки кирпатого Мефістофеля», «По-свій», «Божки», «Хочу!»). Винниченко тут уже звертається винятково до охопленої реакцією української інтелігенції. Це пояснюється поразкою революції й національного руху.